一文解题 黑色素瘤的（新）辅助治疗

挪威临床审计研究课题所的 van Zeijl 近来对乳癌的（新的）主要用途病症人顺利完成了系统系统性，文章刊登在 European Journal of Surgical Oncology。

国家每年有数万人死于乳癌，其发病症赴援仍逐年下降，现有 IIa-c 期和 III 期病症人的 5 年生存赴援分作 55～80% 和 40～78%，IV 期病症人的 1 年生存赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期病症人，切除仍是病症人的基石，但确实改进术式，仅仅采用切除都较难大大提极高生存赴援，需充分利用主要用途病症人手段。

系统基因表约达病症人和继发性疗法已被声称必要，研究课题者查找了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除乳癌的涉及 II/III 期临床研究中，以审核（新的）主要用途病症人对极替代性乳癌的。

主要用途病症人

主要用途病症人的临床研究中主要集里在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的病症人，外临床研究中针对极替代性 II 期病症人或 IV 期病症人。病症人方式值得注意复发、继发性病症人、诱导、疫苗接种、抑止 CTLA-4 病症原体、抑止 PD-1 病症原体、BRAF 和 MEK 口服（参见图 1）。

图 1 乳癌系统病症人的持续发展

1． 复发

尽管催解构赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到性乳癌的标准病症人方案，里位生存为 5.6～11 月。由于既往研究课题样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 继发性病症人

继发性疗法是通过转录病症人继发性系统、增强继发性这样的话来对抑止乳腺癌，分析方法大环境不错。由于乳癌是继发性原性最强的乳腺癌之一，近数十年该科技领域研究课题广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被批复用于主要用途病症人，2011 年开始继发性起始口服逐渐兴起，这些继发性疗法有很极高的催解构赴援、加长的已得症生存（PFS）和总生存（OS）。

1) 诱导

IFNa 病症人后半期乳癌的效果并未获取声称，FDA 批复 IFNa 用于主要用途病症人是基于 1995 加拿大东部协作组的一项随机相比较 试验中（RCT），该试验中标示出极高血糖 IFNa 尽不太可能该线无复发生存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量一般来说较小（n = 280）且研究课题标示出口服危险性不强。后来的 RCTs 和其他研究课题都未能声称 IFNa 能该线远期无移转到生存（DMFS）和 OS。

该口服实际上质疑的另一个诱因就是其导致的危险性功用导致减少了病症人的生存能量密度。未来研究课题应作出贡献辨别正因如此于 IFN 病症人的亚组人群，以尽量避免无得利人群接受不必要的病症人。现有找到格氏试剂（IFN-a-2b）似乎能该线 IIb/III-N1 期和溃疡DF病症人的 RFS 和 DMFS。

表 1 打算顺利完成或已顺利完成时的极替代性乳癌主要用途病症人的 III 期临床研究中

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b相比较观察性研究课题起点OS, RFS, QoL, 危险性正常R顺利完成时时长20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹类口服

相比较1年极高血糖分拆IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 危险性

正常

C

顺利完成时时长

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹类口服

相比较

疗效

起点

OS, RFS, QoL, 危险性

正常

F

顺利完成时时长

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母类口服

相比较

1 年极高血糖分拆 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 危险性

正常

R

顺利完成时时长

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母类口服

相比较

疗效

起点

OS, RFS

正常

R

顺利完成时时长

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹类口服和疗效给定纳武类口服

相比较

1 年纳武类口服和疗效给定伊匹类口服

起点

OS, RFS

正常

C

顺利完成时时长

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

相比较

疗效

起点

OS, RFS, QoL, 安全性

正常

C

顺利完成时时长

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

妥善处理

1 年约达拉菲尼或曲美替尼

相比较

疗效

起点

OS, RFS, 安全性

正常

C

顺利完成时时长

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-顺利完成时，PEG-格氏试剂解构，IFN-诱导，

OS-总生存，RFS-无复发生存，QoL-生存病症人

2) 疫苗接种

乳癌疫苗接种可诱导持续性的继发性催解构以正当移转到。乳癌巨噬细胞表约达多种不同的涉及蛋白质，最理想的疫苗接种是能值得注意所有涉及蛋白质供蛋白质递呈巨噬细胞（APC）辨别并诱导充分的继发性这样的话。里期蛋白质异质性和诱导的继发性可抑制一般来说较弱，此时疫苗接种不太可能更佳地发挥功用。

利用继发性巨噬细胞产生的疫苗接种是近似于的个体解构病症人，但制备这些疫苗接种历时很长，这给同种异体疫苗接种的分析方法留下了空间。既往临床研究中标示出现有的同种异体疫苗接种的欠佳，有些甚至不太可能沾染，而继发性疫苗接种大环境不错，2014 年 Wilgenhof 等利用继发性细胞体螺旋状巨噬细胞（DC）病症人 III/IV 期术后病症人，6.4 年里位随访期过后有 1/3 病症人已得症生存且超过 50% 的病症人生存。

3) 抑止 CTLA-4 病症原体

巨噬细胞危险性 T 巨噬细胞涉及蛋白质 4（CTLA-4）是继发性起始特异性口服，CTLA-4 相辅相成 APC 能可抑制 T 巨噬细胞功能，进而削弱病症人自身的继发性催解构。伊匹类口服可以受阻 CTLA-4 功用，促使 T 巨噬细胞活解构和细胞分裂。临床医师需要警惕伊匹类口服的副功用，最常见的不良催解构值得注意呕吐、结肠炎、皮质醇副催解构（如垂体机能大不如前、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反应和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均标示出伊匹类口服特别是在提极高 III-IV 期病症人里位 OS，28.5% 的病症人癌症症获取了遏制。因此国家药品管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹类口服用于 III 和 IV 期不应切除乳癌病症人的病症人。现有有数项临床研究中仍在顺利完成，以研究课题不同血糖伊匹类口服针对不同再行病症人的。

4) 抑止 PD-1 病症原体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞表面但会的 T 巨噬细胞共可抑制特异性。正常组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后尽不太可能可抑制过度的继发性这样的话，维持继发性耐受。乳癌巨噬细胞表约达 PD-L1 尽不太可能可抑制 T 巨噬细胞活解构和细胞分裂，抑止 PD-1 病症原体尽不太可能受阻这一功用。

相比伊匹类口服，抑止 PD-1 病症原体的副功用较少起因但危险性相当，主要的副功用值得注意呕吐、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、遗传性癌症症、鼻窦炎、肾功能大不如前以及过敏反应、瘙痒症等皮肤危险性催解构。

2015 年 EMA 批复抑止 PD-1 病症原体纳武类口服和帕母类口服用于病症人不应切除的 IIIc 和 IV 期乳癌，同年 FDA 批复联合分析方法纳武类口服和伊匹类口服病症人后半期乳癌。研究课题声称纳武类口服特别是在提极高 BRAF 野生DF病症人的 OS 和 PFS，随后科研人员积极开展了数项涉及临床研究中比较抑止 PD-1 病症原体与抑止 CTLA-4 病症原体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 病症原体用于可切除后半期乳癌病症人的，现有试验中仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 口服

约 50% 的乳癌病症人实际上 BRAF 突变，突变与湿热有关。转录的苏氨酸丝氨酸 BRAF 通过转录丝裂原活解构蛋白丝氨酸（MAPK）自营在巨噬细胞细胞分裂里发挥重要功用，而 MEK 是 MAPK 自营下游的酪氨酸丝氨酸。

研究课题标示出 BRAF 口服威罗菲尼和约达拉菲尼尽不太可能持续性 III-IV 期 BRAF 突变的病症人产生强烈的这样的话，但 6～8 月后病症人但会出现抗药性和癌症症方面，这种抗药性外是由于 BRAF 再转录或 MEK 突变（参见图 2）。

联合分析方法 BRAF 口服和 MEK 口服尽不太可能该线 PFS 和 OS，增加催解构赴援。常见的口服副催解构值得注意结核、疲劳、痔疮、呕吐和呕吐，BRAF 口服还能持续性肤损伤，如过敏反应、光敏、过度射影，甚至皮肤。

图 2 BRAF 口服起因抗药性的原理

新的主要用途病症人

新的主要用途病症人不仅能改善实体的预后，还能提极高切除切除赴援和局部遏制赴援，其尽不太可能通过监测催解构和术后病症理顺利完成审核，对新的主要用途病症人不这样的话的病症人可以改用更合适的妥善处理。极替代性乳癌的新的主要用途病症人还处在里期阶段，以继发性病症人为主，值得注意诱导、抑止 CTLA-4 病症原体、抑止 PD-1 病症原体、BRAF 和 MEK 口服、T-VEC，涉及临床研究中仍在顺利完成里。

（T-VEC 是一种溶瘤病症毒，2016 年被批复用于病症人后半期乳癌。T-VEC 尽不太可能在巨噬细胞里复制并可抑制这些巨噬细胞产生粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞遗迹可抑制变异（GM-CSF），当这些巨噬细胞催化时 GM-CSF 被特赦。）

小结

（新的）主要用途病症人在后半期乳癌的不错引起了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期临床研究中的的测试结果，鉴于前期试验中观察到的不良政治事件导致影响病症人生活能量密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存能量密度的审核。

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编辑： 汪宇慧