一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助治疗法

挪威临床研究审计研究成果所的 van Zeijl 将近期对胃癌的（最初）除此以外立体治疗展开了该系统综述，评论发注记在 European Journal of Surgical Oncology。

拉丁美洲每年有多万人死于胃癌，其患病率仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年适应该环境率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年适应该环境率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，手术后仍是立体治疗的基础，但无论如何改进术式，仅仅采用手术后都很难进一步提高适应该环境率，不能借助除此以外立体治疗手段。

该系统抑止病毒立体治疗和免疫疗法已被证实有效，研究成果者检索了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切掉胃癌的特别 II/III 期临床研究试验，以审核（最初）除此以外立体治疗对经常特质胃癌的。

除此以外立体治疗

除此以外立体治疗的临床研究试验主要集中在转移腹腔 ≥ 1.0 mm 且 10 年适应该环境率 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，大多临床研究试验针对经常特质 II 期病征或 IV 期病征。立体治疗形式还包括立体治疗、免疫立体治疗、介导、抑止病毒、抑止 CTLA-4 特质状、抑止 PD-1 特质状、BRAF 和 MEK 胺（参见图 1）。

图 1 胃癌该系统立体治疗的发展

1． 立体治疗

尽管化学反应该率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移特质胃癌的标准立体治疗方案，中位适应该环境为 5.6～11 月底。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 免疫立体治疗

免疫疗法是通过启动时病征免疫该系统、增强免疫应该答来对抑止癌症，应该用前景不错。由于胃癌是免疫原特质最强的癌症之一，将近数十年该领域研究成果尤其， 1995 年介导 a（IFNa）被批文用以除此以外立体治疗，2011 年开始免疫检查点胺逐渐兴起，这些免疫疗法有更高的化学反应该率、更长的无病适应该环境（PFS）和总适应该环境（OS）。

1) 介导

IFNa 立体治疗中期胃癌的缺点并未赢取证实，FDA 批文 IFNa 用以除此以外立体治疗是基于 1995 美国政府东部协作组的一项随机比对 试验（RCT），该试验结果显示高口服 IFNa 都能顺延无患上适应该环境（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量比较较小（n = 280）且研究成果结果显示药物口服很强。之后的 RCTs 和其他研究成果都并未证实 IFNa 能顺延远期无转移适应该环境（DMFS）和 OS。

该药物不存在争议的另一个原因就是其严重的口服起到严重降低了病征的适应该环境质量。愿景研究成果应该致力于比对受益于 IFN 立体治疗的亚组成年人，以避免无获益成年人接受避免的立体治疗。目前发现水溶性（IFN-a-2b）看来能顺延 IIb/III-N1 期和息肉改型病征的 RFS 和 DMFS。

注记 1 正试图展开或已完毕的经常特质胃癌除此以外立体治疗的 III 期临床研究试验

1NCT01502696应该于T(2-4)bN0M0样本量1200解决问题2年PEG IFN-a 2b比对掩蔽特质研究成果往北OS, RFS, QoL, 口服状况R完毕小时20202NCT01274338应该于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

解决问题

1 年伊匹肌肉注射

比对1年高口服分拆IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 口服

状况

C

完毕小时

2018

3

NCT00636168

应该于

III

样本量

951

解决问题

3 年伊匹肌肉注射

比对

口服

往北

OS, RFS, QoL, 口服

状况

F

完毕小时

2015

4

NCT02506153

应该于

III 或 IV

样本量

1378

解决问题

1 年帕母肌肉注射

比对

1 年高口服分拆 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 口服

状况

R

完毕小时

2020

5NCT02362594应该于

III

样本量

900

解决问题

1 年帕母肌肉注射

比对

口服

往北

OS, RFS

状况

R

完毕小时

2023

6

NCT02388906

应该于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

解决问题

1 年伊匹肌肉注射和口服最简单纳武肌肉注射

比对

1 年纳武肌肉注射和口服最简单伊匹肌肉注射

往北

OS, RFS

状况

C

完毕小时

2019

7

NCT01667419

应该于

III

样本量

475

解决问题

1 年威罗菲尼

比对

口服

往北

OS, RFS, QoL, 可用特质

状况

C

完毕小时

2020

8

NCT01682083

应该于

III

样本量

852

解决问题

1 年近泰利尼或曲美替尼

比对

口服

往北

OS, RFS, 可用特质

状况

C

完毕小时

2018

附注

R-动员，C-封闭，F-完毕，PEG-水溶性立体化，IFN-介导，

OS-总适应该环境，RFS-无患上适应该环境，QoL-适应该环境立体治疗

2) 抑止病毒

胃癌抑止病毒可可借持续特质的免疫化学反应该以阻止转移。胃癌细胞会注记近多种不同的特别上皮细胞，最理想的抑止病毒是能包含所有特别上皮细胞供上皮细胞递呈细胞会（APC）比对并可借充分的免疫应该答。后期上皮细胞异质特质和可借的免疫选择特质比较较弱，此时抑止病毒可能更好地意味著。

借助于内皮细胞会造成了的抑止病毒是典改型的个体立体化立体治疗，但制备这些抑止病毒耗时很短，这给同种异体抑止病毒的应该用留下了空间。既往临床研究试验结果显示目前的同种异体抑止病毒的每况愈下，有些甚至可能有害，而内皮抑止病毒前景不错，2014 年 Wilgenhof 等借助于内皮树突状细胞会（DC）立体治疗 III/IV 期术后病征，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病征无病适应该环境且超过 50% 的病征活过。

3) 抑止 CTLA-4 特质状

细胞会口服 T 细胞会特别上皮细胞 4（CTLA-4）是免疫检查点特异特质胺，CTLA-4 结合 APC 能选择特质 T 细胞会功能，进而削弱病征自身的免疫化学反应该。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 起到，促进 T 细胞会活立体化和增殖。临床研究医师需要担忧伊匹肌肉注射的副起到，最常用的副起到还包括腹痛、肠癌、遗传特质该系统副化学反应该（如肾上腺机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲倦。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 大多结果显示伊匹肌肉注射相当大提高 III-IV 期病征中位 OS，28.5% 的病征特质疾病赢取了控制。因此拉丁美洲药品管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹肌肉注射用以 III 和 IV 期不能切掉胃癌病征的立体治疗。目前有数项临床研究试验仍在展开，以研究成果不同口服伊匹肌肉注射针对不同应该于病征的。

4) 抑止 PD-1 特质状

程序特质生还细胞内-1（PD-1）与 CTLA-4 相似，也是细胞会注记面的 T 细胞会共选择特质特异特质。正常组织中 PD-1 与其共价键 PD-L1 结合后都能选择特质避免的免疫应该答，维系免疫耐受。胃癌细胞会注记近 PD-L1 都能选择特质 T 细胞会活立体化和增殖，抑止 PD-1 特质状都能阻断这一起到。

相比伊匹肌肉注射，抑止 PD-1 特质状的副起到较极少发生但口服相当，主要的副起到还包括腹痛、肠癌、肝炎甚至肝衰竭、遗传特质特质疾病、鼻窦炎、肺功能减退以及溃疡、瘙痒症等皮肤口服化学反应该。

2015 年 EMA 批文抑止 PD-1 特质状纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用以立体治疗不能切掉的 IIIc 和 IV 期胃癌，同年 FDA 批文联合应该用纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射立体治疗中期胃癌。研究成果证实纳武肌肉注射相当大提高 BRAF 野生改型病征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项特别临床研究试验比较抑止 PD-1 特质状与抑止 CTLA-4 特质状或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 特质状用以可切掉中期胃癌病征的，目前试验仍在展开。

5) BRAF 和 MEK 胺

约 50% 的胃癌病征不存在 BRAF 特质状，特质状与日照有关。启动时的苏氨酸腺苷 BRAF 通过启动时丝裂原活立体化细胞内腺苷（MAPK）途径在细胞会增殖中发挥重要起到，而 MEK 是 MAPK 途径下游的酪氨酸腺苷。

研究成果结果显示 BRAF 胺威罗菲尼和近泰利尼都能抑止 III-IV 期 BRAF 特质状的病征造成了强烈的应该答，但 6～8 月底后病征会出现细菌特质和特质疾病成果，这种细菌特质大多是由于 BRAF 于是又启动时或 MEK 特质状（参见图 2）。

联合应该用 BRAF 胺和 MEK 胺都能顺延 PFS 和 OS，上升化学反应该率。常用的药物副化学反应该还包括关节痛、疲倦、脱发、恶心和腹痛，BRAF 胺还能抑止肤损害，如溃疡、光敏、避免角立体化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 胺发生细菌特质的原理

最初除此以外立体治疗

最初除此以外立体治疗不仅能改善实体的肺功能，还能提高手术后切掉率和局部控制率，其都能通过出现异常化学反应该和术后生理展开审核，对最初除此以外立体治疗不应该答的病征可以改用更合适的解决问题。经常特质胃癌的最初除此以外立体治疗还处在后期阶段，以免疫立体治疗辅以，还包括介导、抑止 CTLA-4 特质状、抑止 PD-1 特质状、BRAF 和 MEK 胺、T-VEC，特别临床研究试验仍在展开中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文用以立体治疗中期胃癌。T-VEC 都能在细胞会中复制并刺激这些细胞会造成了粒细胞会-细胞内会集落刺激突变（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）除此以外立体治疗在中期胃癌的不错引起了尤其的追捧，大家都在翘首渴望 III 期临床研究试验的验证结果，鉴于初期试验掩蔽到的不良事件严重影响病征生活质量，在追捧 RFS 和 OS 的同时，也要重视适应该环境质量的审核。

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校对： 汪宇慧